Også barn med Downs syndrom bør kunne vurderes for veksthormonbehandling

Flere av våre medlemmer forteller at de har blitt avvist ved forespørsel om utredning for veksthormonbehandling til sitt barn med Downs syndrom. Vi i Downs Syndrom Norge mener tiden er inne for å endre praksis.

Utdrag hentet fra Tidsskriftet.no:

«Kortvoksthet er et vanlig kjennetegn ved Downs syndrom, men årsakene er sammensatte og ikke fullt ut kjent. Studier har vist at mennesker med Downs syndrom har redusert bioaktivitet og kapasitet i veksthormonaksen (1).

Mens veksthormonnivået ofte er høyere hos individer med Downs syndrom enn dem uten, så er hormonet som følger nedstrøms for veksthormon, insulinlignende vekstfaktor 1 (IGF1), lavere gjennom hele livet (2).

For personer med Downs syndrom har man sett en sammenheng mellom høydevekst og kognitiv utvikling og autisme (2, 3). Videre er lave nivåer av vekstfaktor 1 (og dens stabiliserende bindingsproteiner) sterkt assosiert med høye nivåer av biomarkører for nevrodegenerativ sykdom og demensutvikling ved Downs syndrom (2).

Stimulering av veksthormonaksen kan dermed potensielt ha positive effekter for barn med Downs syndrom, også ut over økt høydevekst.»

Veksthormonbehandling hos barn med Downs syndrom

Sammendrag

Veksthormonbehandling hos barn med Downs syndrom (DS) er et faglig og etisk komplekst tema. På kort sikt gir behandlingen dokumentert økt lengdevekst og tolereres generelt godt, men langtidseffektene på muskelstyrke, kognitiv funksjon og livskvalitet er fortsatt usikre. Mye av kunnskapsgrunnlaget stammer fra studier på 1990- og tidlig 2000-tallet, og det er behov for oppdatert forskning som reflekterer dagens forbedrede leveutsikter og muligheter for sosial deltakelse. Likevel fremstår det medisinsk og etisk riktig at barn med DS vurderes på lik linje med andre barn med kortvoksthet. Fremfor å akseptere kortvoksthet som en uunngåelig del av tilstanden, er det viktig å utforske behandlingsstrategier som bidrar til å støtte vekst og utvikling hos barn med DS, med utgangspunkt i rettferdig og likeverdig tilgang til behandling. Beslutninger om behandling må bygge på en grundig vurdering av nytte, risiko, barnets beste og familiens ønsker. Fremtidig forskning bør i større grad vektlegge livskvalitet som utfallsmål, med særlig fokus på selvrapporterte erfaringer fra mennesker med DS. Dette kan gi et mer nyansert grunnlag for å forstå hvilken betydning høyde og fysisk utvikling har for mestring, selvfølelse og sosial deltakelse.

Kortvoksthet og vekstkurver

Kortvoksthet er et vanlig trekk ved DS. Allerede ved fødselen er barn med DS ofte kortere og lettere enn jevnaldrende, og de har en langsommere veksthastighet gjennom barndommen [1]. Årsakene til kortvoksthet hos barn med DS er sammensatte og ikke fullstendig kjent, men kan inkludere blant annet hypotyreose, malabsorpsjon, hjertefeil, prematur fødsel og genetiske faktorer knyttet til tilstanden [2].

Behandling med veksthormon (VH) er standard for barn med kortvoksthet og påvist veksthormonmangel. Formålet med behandlingen er å øke veksthastigheten gjennom daglige injeksjoner av VH [3]. For flere genetiske tilstander, som for eksempel Prader-Willis syndrom (PWS), er VH-behandling godt etablert og har vist gunstige effekter både på vekst, kroppssammensetning og motorisk funksjon [4]. For DS derimot finnes det få retningslinjer, og blant dem som finnes, frarådes ofte behandling, på grunn av manglende dokumentasjon på langtidseffekt [5]. Likevel, fordi PWS og DS deler flere trekk knyttet til vekst og utvikling er det flere som har argumentert for at barn med DS også kan ha nytte av VH-behandling [6, 7]. Til tross for dette tilbys denne behandlingen sjeldent til barn med DS.

Siden kortvoksthet er et velkjent kjennetegn ved DS, er det i stedet utviklet egne vekstkurver tilpasset denne gruppen. Formålet med disse kurvene er å gi mer realistiske forventninger til høyde og vekst, som har som formål å redusere bekymring og usikkerhet hos foreldre [8, 9]. Det argumenteres også for at tilpassede kurver kan gjøre det enklere å identifisere andre tilstander som kan gi kortvoksthet, for eksempel cøliaki eller hypotyreose [6]. Samtidig har det vært reist kritikk mot at disse kurvene ofte bygger på data fra barn med DS som også har tilleggstilstander som kan påvirke vekstmønsteret [10]. Dette gjør at vekstkurvene i praksis normaliserer kortvoksthet som egentlig skyldes underliggende og behandlingsbare årsaker. Som en konsekvens kan det bli vanskelig å skille mellom genetisk betinget kortvoksthet og vekstavvik som krever behandling, noe som kan føre til at vekstproblemer hos barn med DS ikke oppdages eller behandles i samme grad som hos barn uten DS.

Veksthormon og dets biologiske funksjon

Veksthormon spiller en sentral rolle i reguleringen av lengdevekst og organvekst, og inngår i et komplekst samspill med andre hormoner i hormonsystemet. VH virker i stor grad indirekte gjennom vekstfaktor 1 (IGF1). VH produseres i hypofysen, og utskillelsen styres av et samspill mellom veksthormon-frigjøringshormon (GHRH), som stimulerer produksjonen, og somatostatin, som hemmer den. Når VH skilles ut, stimulerer det leveren til å produsere IGF1, som er det hormonet som direkte fremmer vekst og utvikling. IGF1 har flere funksjoner i kroppen, og blant disse er utvikling og beskyttelse av hjernen, utvikling og funksjon av tymus (brissel) og immunceller, testikkelfunksjon, utvikling og beskyttelse av hjertet, muskelvekst og normal benvekst.  For å regulere balansen i systemet gir høye nivåer av IGF1 signal til hypofysen om å hemme videre produksjon av VH. IGF1s virkningstid og funksjon i kroppen påvirkes av IGF bindingsproteiner [11]. To av disse er IGFBP3 og IGFALS som stabiliserer IGF1 og forlenger hormonets levetid. I blod er omtrent 1% av IGF1 fritt (levetid 10 minutter), omtrent 10-15% bundet til IGFBP3 (levetid 30-90 minutter), mens omtrent 80-90% er bundet i et kompleks med både IGFBP3 og IGFALS (levetid 16-24 timer) [12].  

Forstyrrelser i GHRH-GH-IGF1-aksen ved Downs syndrom

Flere studier har vist at reguleringen av VH og IGF1 er forstyrret hos personer med DS. En metastudie fra 2023, som inkluderte 20 studier, konkluderte med at veksthormonaksen har nedsatt bioaktivitet og kapasitet hos personer med DS [13]. I en større studie fra 2022 som inkluderte 316 personer med DS, så de at nivåene av IGF1 og bindingsproteinene IGFBP3 og IGFALS var, på gruppenivå, redusert gjennom hele livet, mens GHRH viste normale verdier og GH var lett forhøyet [14]. Videre fant forskerne gjennom sine analyser at IGF1 og dens bindingsproteiner (blant mer enn 4500 målte proteiner i blodplasma) var proteinene som sterkest kunne knyttes til biomarkører for nevrodegenerativ sykdom og demens ved DS. Enkelt forklart; hos de personene med lave nivåer av IGF og dens stabiliserende bindingsproteiner finner man høye nivåer av stoffer forbundet med dårligere kognitiv funksjon og demens.

Veksthormonbehandling hos barn med Downs syndrom

Veksthormonbehandling har vært vurdert som en mulig intervensjon for vekstproblemer hos barn med DS, men forskningen på området har vært begrenset med få og små studier. Veksthormonbehandling anses i stor grad som ikke virkningsfullt for barn med DS og er i retningslinjer for behandling av barn med Downs syndrom utviklet ved habiliteringsavdelingen ved Oslo universitetssykehus (RHABU), foreløpig ikke anbefalt.

Flere mindre studier har vist at behandling fører til økt vekst under behandlingsperioden, men at veksten som oftest stagnerer når behandlingen avsluttes. En systematisk oversiktsartikkel fra 2023 som har gått gjennom alle studier, og gjennomført en mindre metaanalyse, konkluderte med at veksthormonbehandling har effekt på lengdevekst hos barn med DS [15]. Behandlingstid i studiene varierer fra 6 måneder til 10 år, og alder ved behandlingsstart fra 6 måneder til 11 år. Alle, utenom ett studie fra 1961, finner at VH-behandling øker vekst under behandling. Alle studiene som har målt IGF1 under behandlingen har funnet en økning eller normalisering av nivåene [15]. Andre effektmål av behandling har vært hodeomkrets, og motoriske og kognitive evner, men resultatene spriker, der noen finner effekter mens andre ikke.  

Det finnes det få langtidsstudier på effektene av VH-behandling. En svensk studie fra 1996 (15 kontroller og 15 deltagere behandlet i tre år fra 6–9 måneders alder) rapporterer fra oppfølgning 3 år og 15 år etter avsluttet behandling [16]. Her fant de bedre høydevekst hos behandlingsgruppen enn kontrollgruppen etter 3 år, men at denne forskjellen utjevnet seg etter 15 år. På dette tidspunktet hadde likevel behandlingsgruppen økt hodeomkrets og bedre resultater på kognitive og motoriske tester [16]. Dette antyder at VH-behandling kan ha positive effekter hos barn med DS og at det bør gjennomføres studier som ser på langtidseffekt av VH-behandling i større grupper hvor fokus også legges på adaptive ferdigheter og livskvalitet.

Etiske vurderinger

Veksthormonbehandling for barn med DS er et komplekst og betent tema, som berører både etikk, biologi og medisin. Det er reist spørsmål om kortvoksthet i seg selv er en tilstand som bør behandles, eller om VH-behandling primært er et kosmetisk inngrep [17]. Det finnes lite evidens for at høyde eller kortvoksthet har stor betydning for selvopplevd livskvalitet hos mennesker med DS [18, 19], eller at behandlingen gir en målbar forbedring i livskvalitet, til tross for at mange foreldre og fagpersoner beskriver positive subjektive opplevelser [20]. Denne usikkerheten rundt behandlingsresultatene gjør det vanskelig å vurdere om de mulige fordelene oppveier ulemper som daglige injeksjoner og økt behov for medisinsk overvåking. Samtidig er det kjent at kortvoksthet generelt kan medføre sosiale utfordringer og økt risiko for stigmatisering [20], noe som kan tilsi at økt kroppslig vekst kan ha en positiv indirekte effekt på psykososial trivsel, selv om slike antagelser foreløpig ikke er godt dokumentert i denne pasientgruppen. I tillegg har enkelte studier sett en sammenheng mellom høydevekst og intelligens hos barn med DS [21], samt høydevekst og forekomst av autisme [14]. Dette indikerer at bakenforliggende faktorer som påvirker høydevekst også kan ha en innvirkning på kognitiv utvikling. VH-behandling kan derfor potensielt ha positiv effekt på sosial deltakelse, kognitiv utvikling i tillegg til motoriske evner.

Et sentralt etisk aspekt er knyttet til sikkerheten ved behandlingen, og spesielt bekymringer for økt kreftfare trekkes ofte frem. Dette har sitt utspring fra rapporterte enkelttilfeller av leukemi hos personer som mottok VH-behandling på slutten av 1980-tallet [22], noe som førte til bekymring for en mulig økt kreftrisiko. Nyere studier har imidlertid ikke funnet en slik sammenheng, verken i den generelle befolkningen [23] eller hos personer med DS [15]. Likevel er mange foreldre og behandlere fortsatt usikre på den langsiktige sikkerheten ved VH-behandling.

Informert samtykke er en viktig etisk problemstilling ved behandling av barn med DS. På grunn av nedsatt kognitiv funksjon og behandling som starter i tidlig barndom, kan det være utfordrende for barnet å forstå hensikten med og konsekvensene av behandlingen, noe som kan reise spørsmål om autonomi og medvirkning [15]. En bekymring er om langvarig behandling med regelmessige subkutane injeksjoner, og dets kontrollopplegg med jevnlige blodprøver kan forsterke følelsen av å være annerledes eller unormal, noe som kan ha psykologiske konsekvenser for barnet. Det er verdt å merke seg at det pågår studier som undersøker bruk av langtidsvirkende veksthormonpreparater som kan settes ukentlig, noe som potensielt kan redusere belastningen for barnet og familien [24].

Spørsmålet om barn med DS får likeverdig tilgang til veksthormonbehandling sammenlignet med barn uten DS er sentralt. Vekstkurvene som brukes i klinisk praksis for barn med DS er ofte basert på eldre kohorter av barn med begrenset tilgang til medisinsk oppfølging og behandling som kunne påvirke vekstutviklingen [8, 9]. Hvorvidt disse kurvene gjenspeiler vekstpotensialet hos dagens barn med DS, som i større grad får behandling for tilleggstilstander som kan hemme vekst, er usikkert. Mens intensjonen med bruk av DS-spesifikke vekstkurver er god, bør ikke tilpassede vekstkurver stå i veien for en rettferdig vurdering av behandlingsbehovet. Når barn systematisk avskjæres fra behandling på bakgrunn av sin diagnose, kan det oppleves som forskjellsbehandling. Dette er et viktig rettferdighetsspørsmål som bør få større plass i den videre diskusjonen om behandlingspraksis for barn med DS.

Beslutningen om å starte VH-behandling hos barn med DS er derfor kompleks og må baseres på en grundig, individuell vurdering av barnets medisinske behov, familiens ønsker og relevante etiske hensyn. Behandlingen bør ikke vurderes ut fra forenklede antagelser om hva som er «normalt» for barn med DS, men med et åpent blikk for muligheten for individuell variasjon i vekstpotensial og behandlingsbehov. Barnets rett til medvirkning bør ivaretas så langt det lar seg gjøre, og foreldrene bør få god informasjon og støtte i beslutningsprosessen.

Fremtidige forskningsmuligheter

Det er et klart behov for større og systematiske studier som undersøker langtidskonsekvensene av veksthormonbehandling (alternativt IGF1-behandling) hos barn med DS. Spesielt bør fremtidige studier sette søkelys på effekter på kognitiv funksjon, motorisk utvikling og livskvalitet, i tillegg til vekstparametere og sikkerhet. Selv om enkelte studier indikerer positive effekter av normaliserte IGF1-nivåer, mangler det fortsatt robust langtidsdata. Dette er en sentral forskningsutfordring som bør adresseres i kommende prospektive studier med standardiserte måleinstrumenter.

Et sentralt spørsmål for videre forskning er hvem vi egentlig behandler kortvoksthet for, er det for å møte samfunnets forventninger, eller fordi det har reell betydning for livskvaliteten til individet med DS? Mye av dagens livskvalitetsforskning på personer med DS baserer seg på pårørende-rapportering fra foreldre eller omsorgspersoner [18, 19]. Samtidig viser studier at personer med DS ofte vurderer egen livskvalitet høyere enn nærpersonene antar, og at de kan ha andre prioriteringer og verdier. For å kunne vurdere om behandling av kortvoksthet faktisk er meningsfullt for individet, er det derfor nødvendig å utvikle og benytte egnede selvrapporteringsverktøy. Fremtidig forskning bør også undersøke hvordan høyde, kroppsbilde og fysisk funksjon påvirker egenopplevd livskvalitet hos barn og unge med DS, et tema som foreløpig er lite utforsket.